Respuestas a las preguntas de la entrevista para el Boletín de ISBRA
Noviembre de 2020
1 ¿Cómo surgió su interés por la investigación sobre el alcohol?
Creo que, en primer lugar, es importante que les cuente cómo creció mi interés por el campo de la genética del comportamiento. Empecé a estudiar música en la universidad, pero pronto descubrí que mis ganas superaban a mi talento, y fui lo suficientemente inteligente como para saber cuándo debía tomar otra dirección. Por aquel entonces, ya me había introducido en la psicología -pero aún no en la genética- y mis circunstancias me llevaron a trasladarme al este de Estados Unidos. Con esa mudanza llegó la oportunidad de tomar un curso único en genética del comportamiento, un curso que no ofrecían muchos programas en ese momento, y se me dio la oportunidad de hacer investigación en un laboratorio de genética del comportamiento. Me enamoré de la idea de que el comportamiento tiene un componente genético y de que esto se podía demostrar por la capacidad de criar selectivamente para diferentes niveles de un comportamiento particular.
Mi primer contacto con este método de manipulación del genoma, que se convertiría en uno de los pilares de mi investigación, fue con ratones criados para obtener diferencias en el peso del cerebro (cómo se hizo eso es una historia para otro momento). Mi paso a la investigación sobre el alcohol se produjo cuando mi entonces mentor, el Dr. Martin («Marty») Hahn, me presentó al Dr. Bruce Dudek, que se convertiría en mi mentor de doctorado. El Dr. Dudek investigó con las líneas de ratones Long Sleep y Short Sleep, criados por sus diferencias de sensibilidad a los efectos sedantes del alcohol, y el segundo conjunto de líneas seleccionadas con el que yo trabajaría. Mi interés por la investigación sobre el alcohol se vio alimentado por mi deseo de comprender e identificar los factores genéticos subyacentes a los rasgos relevantes para la adicción. En las reuniones de la ISBRA, de la Sociedad de Investigación sobre el Alcoholismo y de la Sociedad de Neurociencia, conocí al pequeño grupo de científicos especializados en adicción en el campo de la genética del comportamiento y empecé a ampliar mi red de contactos. A medida que crecía el cuadro de investigadores con conocimientos de genética cuantitativa, también lo hacía nuestra capacidad de mapear genes para rasgos complejos, y el sueño de identificar genes y variantes genéticas específicas relevantes para la adicción se hizo realidad. Mi interés por la investigación sobre el alcohol y la adicción se consolidó.
- ¿Cuáles fueron los retos que encontró durante la primera etapa de su carrera como científico y cómo los superó?
Como tantas mujeres en las disciplinas STEM (Ciencia, Tecnología, Ingeniería y Matemáticas), históricamente dominadas por los hombres, sufrí el síndrome del impostor al principio de mi carrera, sin tener un nombre para ello. Realicé una beca postdoctoral con el Dr. John Crabbe y, cuando se acercaba la coyuntura crítica en la que había que tomar una decisión sobre la trayectoria profesional, le comenté casualmente al Dr. Crabbe que tal vez consideraría la posibilidad de contratarme como directora de su laboratorio. Sin dudarlo, y en términos inequívocos, me dijo amablemente que no y luego me explicó por qué creía que sería un desperdicio de mi talento y qué es el síndrome del impostor. Su confianza en mí fue el empujón que necesitaba para saltar primero al abismo y luego salir de él manteniéndome a mí mismo, a mis investigaciones, a mis técnicos, a mis estudiantes y a mis becarios únicamente con subvenciones. Por supuesto, la escalada fue empinada y requirió la perspicacia y la ayuda de colegas y mentores cercanos (podría nombrar tantos nombres aquí), a los que atribuyo la provisión de recursos y oportunidades que beneficiaron mi éxito. Entre ellos se incluyen recursos para recopilar datos de investigación preliminares, oportunidades para dar charlas en reuniones nacionales e internacionales (incluida la ISBRA), la inclusión de mis proyectos de investigación en subvenciones de consorcios y nominaciones para formar parte de comités y prestigiosos premios profesionales.
- ¿Cuáles son las áreas de investigación sobre el alcohol en las que se centra actualmente?
Mi investigación actual sobre el alcohol se centra en el descubrimiento de elementos genéticos y transcriptómicos que subyacen a las diferencias en el consumo crónico de alcohol en modelos de ratón. Uno de los modelos me devuelve a mis raíces, que es un modelo de línea seleccionada criado para niveles altos frente a niveles bajos de ingesta voluntaria de alcohol. En colaboración con el Dr. Robert Hitzemann, estamos estudiando el riesgo de la ingesta de alcohol mediante la comparación del transcriptoma entre las líneas altas y bajas en el circuito de recompensa del cerebro. Un segundo modelo que estamos utilizando es una población altamente heterogénea de ratones que nos permite aprovechar la diversidad genética que se encuentra cuando se cruzan cepas de ratones endogámicos estándar y silvestres. En este modelo, se examina el transcriptoma tras un periodo de 3 meses de consumo crónico de alcohol, con el objetivo de definir los efectos transcriptómicos de diferentes niveles de consumo en regiones cerebrales específicas. Hasta ahora, nuestros datos se han centrado en la matriz extracelular y en el cilio primario, una delgada extensión de la membrana celular que sobresale de la superficie de la mayoría de las células. Dirijo el Centro de Investigación del Alcohol de Portland (PARC) y actualmente se está estudiando la renovación de la competencia del PARC. La consistencia de los resultados en los modelos de roedores y primates no humanos de consumo crónico de alcohol ha llevado a que el centro se centre en la sinapsis tetrapartita, con componentes que incluyen la neurona pre y postsináptica, los procesos astrogliales y la matriz extracelular. El PARC se propone realizar investigaciones genéticas, epigenéticas, transcriptómicas, funcionales y farmacológicas para estudiar la sinapsis tetrapartita.
- ¿Cuáles fueron los estudios de referencia (del banco a la cabecera y viceversa) que le llamaron la atención durante su carrera en la investigación sobre el alcohol?
Acababa de comenzar mi participación en el campo de la investigación sobre el alcohol cuando se estaban generando datos fundamentales sobre la importancia de la dopamina en múltiples drogas adictivas, incluido el alcohol. Me sentí especialmente atraído por las teorías sobre la adicción que cruzaban las clases de drogas, y en ese momento se habían realizado pocas investigaciones en el área de la sensibilización inducida por el alcohol. La investigación sobre la sensibilización dominó los primeros años de mi carrera, desde las perspectivas de la susceptibilidad genética, el mecanismo y la relevancia para la adicción. A medida que la investigación sobre los factores de estrés y el eje del estrés crecía y apoyaba su papel en la adicción y la recaída en la adicción, mi atención se dirigió a las cuestiones sobre la sensibilización cruzada entre el alcohol y los factores de estrés en lo que respecta al craving. Los prometedores estudios preclínicos condujeron a la realización de ensayos clínicos para comprobar el efecto de los antagonistas del receptor 1 del factor liberador de corticotropina sobre el ansia de alcohol inducida por el estrés. En general, los resultados fueron decepcionantes, lo que pone en duda que este receptor siga siendo una diana válida para el tratamiento, y la bibliografía ofrece diferentes opiniones. En mi opinión, la heterogeneidad de la respuesta (es decir, las diferencias individuales) será un factor a tener muy en cuenta a medida que avance la investigación sobre el tratamiento de estas y otras posibles terapias.
- ¿Cómo prevé la dirección de la investigación sobre el alcohol en las próximas décadas?
En mi opinión, la heterogeneidad de la respuesta (es decir, las diferencias individuales) será una consideración importante en la investigación sobre la respuesta al alcohol y su tratamiento. Esto no es especialmente perspicaz, sino más bien un recordatorio de que los factores de riesgo y la eficacia del tratamiento no son universalmente comunes. Se puede llegar a un punto final por varias vías, y el conocimiento de las distintas vías, que representan mecanismos específicos, es clave para desarrollar tratamientos personalizados. Nos perdemos hallazgos importantes si sólo consideramos las respuestas medias, algo de lo que se ha dado cuenta la comunidad investigadora, y sospecho que la información genética seguirá ocupando un lugar destacado en el futuro de la investigación tanto del riesgo como de la respuesta. Además, la atención a las diferencias de sexo y, en concreto, la inclusión de las mujeres en la investigación, incluida la del alcohol, no ha hecho más que empezar y es extremadamente importante. Por último, a lo largo de mi carrera se han producido notables descubrimientos en el ámbito de la epigenética, y es necesario centrarse más en los efectos de interacción; la identificación de combinaciones de factores genéticos y ambientales que reducen y aumentan el riesgo o la respuesta, y cómo lo hacen. Estamos viviendo un ejemplo actual creado por la pandemia. Incluso entre quienes no contraen el virus, es casi seguro que existe un impacto situacional diferencial en el consumo de alcohol que puede tener consecuencias a largo plazo para algunos.
- ¿Cuál es el mensaje que quiere transmitir a los jóvenes investigadores?
Las generaciones futuras aún tienen mucho que investigar y los avances tecnológicos son enormemente útiles. Cuando entré en este campo, estábamos en la fase de demostrar que había un componente genético en los efectos del alcohol y en su consumo. Ahora estamos en la fase de no sólo identificar los genes de riesgo, sino las variantes de riesgo, de poder interrogar a los circuitos cerebrales con receptores y luz modificados genéticamente, de estudiar los neurocircuitos de forma cada vez más sofisticada con tecnología de imagen avanzada y de realizar rápidamente alteraciones permanentes en el genoma. Animo a los que acaban de iniciarse en este campo a que mantengan su línea de vida con sus buenos mentores y a que hagan crecer sus redes de colaboración para permitir enfoques integradores. Hay puntos fuertes y débiles en cada herramienta y metodología de investigación, y en la investigación con animales y humanos. Animo a los investigadores preclínicos y clínicos a que compartan sus ideas, a que añadan creatividad a los debates sobre los modelos animales de adicción y la consiliencia con la condición humana, a que contribuyan a la creación de nuevos modelos y nuevos métodos, y a que se sientan honrados de tener la oportunidad de contribuir a este esfuerzo de investigación.